Alvo da terapia ALS: Integrina que estimula as células imunológicas a “comer” neurônios motores

Bloqueio de integrina alfa-5 trata modelo de camundongo, anticorpo 'otimizado' agora procurado

por Margarida Maia, Doutora | 2 de agosto de 2023

Uma proteína “semelhante ao velcro”, chamada integrina alfa-5, é consistentemente encontrada em níveis elevados em células imunológicas perto de neurônios motores, sendo danificadas ou mortas em pessoas com esclerose lateral amiotrófica (ELA) e em camundongos em um modelo de doença, relata um estudo.

O bloqueio da proteína nos ratos retardou a progressão da doença e ajudou a restaurar as habilidades motoras e a saúde geral.

“Demonstramos que direcionar a integrina α5 [alfa-5] com um anticorpo anti-integrina α5 prolongou a sobrevivência e melhorou o desempenho motor [dos animais]”, escreveram os pesquisadores, sugerindo que as terapias direcionadas à integrina podem tratar a ELA.

O estudo, “A expressão elevada da integrina α5 em células mieloides em áreas motoras na esclerose lateral amiotrófica é um alvo terapêutico”, foi publicado na PNAS. Foi um esforço colaborativo entre a Pasithea Therapeutics e pesquisadores da Stanford Medical School, da Mayo Clinic e da Oregon Health & Science University.

No ano passado, Pasithea usou um prêmio no valor de AU$ 1 milhão (cerca de US$ 660.000) da FightMND, uma organização sem fins lucrativos australiana que apoia a pesquisa de doenças, para continuar seu trabalho em anticorpos anti-integrina como potenciais tratamentos para ELA.

A ELA ocorre quando os neurônios motores, as células nervosas que controlam o movimento voluntário, são danificados e morrem progressivamente. Sem neurônios motores, os músculos ficam fracos e desgastados, levando a sintomas de doenças como dificuldade para andar e respirar, fala arrastada e dificuldade para mastigar e engolir.

Embora as causas exatas da ELA não sejam conhecidas, acredita-se que células imunológicas como microglia e macrófagos desempenhem um papel.

Microglia e macrófagos trabalham para engolir e destruir células mortas, invasores prejudiciais e detritos. Embora os macrófagos possam ser encontrados em vários tecidos fora do cérebro, a microglia são as células imunológicas residentes no cérebro.

Microglia são importantes para manter a saúde do cérebro e da medula espinhal. Mas na ELA eles se tornam excessivamente ativos, causando inflamação excessiva e danos aos neurônios motores. Os macrófagos periféricos, aqueles fora do cérebro, também estão envolvidos na progressão da doença.

“Os neurônios motores são 'comidos' por células chamadas macrófagos e microglia”, disse Lawrence Steinman, MD, neurologista e professor da Stanford Medical School, em uma troca de e-mail com a ALS News Today. “Temos fotos desses ‘grandes comedores’ ingerindo neurônios motores.”

Mas determinar exatamente como a inflamação danifica os neurônios motores é difícil, porque as microglias são muito diversas. Examiná-los um por um é crucial para compreender melhor a doença.

Num estudo co-liderado por Steinman, os investigadores usaram uma técnica chamada citometria de massa unicelular, que utiliza anticorpos marcados para observar células individuais, permitindo-lhes detalhar as características de uma célula com alta precisão.

Uma análise inicial utilizou um modelo de ELA em que os ratos carregam uma versão mutada do gene SOD1 e desenvolvem sintomas semelhantes aos dos pacientes com ELA. Mutações neste gene estão ligadas tanto à ELA familiar quanto a formas esporádicas de doença.

Os pesquisadores analisaram 78.293 células isoladas desses camundongos, incluindo 21.250 células mieloides do cérebro e da medula espinhal, um grupo de células do sistema imunológico que inclui a microglia. A integrina alfa-5 estava presente em níveis elevados nas células mieloides de camundongos com doença em estágio avançado, marcada por paralisia, mas não em camundongos saudáveis, mostraram os resultados.

Uma integrina é um tipo de proteína encontrada na superfície das células, que as ajuda a se fixarem nas células próximas. Essas proteínas também recebem e transmitem sinais químicos que informam às células como se comportar em resposta aos sinais do ambiente.

“Mostramos que uma molécula específica [semelhante ao velcro] chamada integrina alfa-5 está presente no local da doença na ELA”, disse Steinman, que também é cofundador e presidente da Pasithea.

Em animais com ELA em estágio avançado, consideravelmente mais microglia